Plantestanoler til forebyggelse af hjerte-kar-sygdom
Krav om hårde endepunkter for bløde margariner

PERSPEKTIVARTIKEL                                                                              

Arne V. Astrup, Lars F. Ovesen & Steen Stender

I stort opsatte annoncer er et nyt smørbart plantefedtstof indeholdende kolesterolsænkende plantestanoler, Benecol, blevet lanceret som en funktionel fødevare (Fig. 1 [se UFL 163/46, p. 6437, 12. november 2001] ). Produktet er det første i en række fødevarer indeholdende kolesterolsænkende plantesteroler og -stanoler. Forbuddet mod sundhedsanprisninger søges omgået ved, at det i annoncerne kun indirekte meddeles, at Benecol sænker blod-kolesterol og dermed forekomsten af hjerte-kar-sygdom. Da annonceringen især har fundet sted i tidsskrifter, der henvender sig til læger og andet sundhedspersonel, har vi fundet det relevant at gennemgå og kommentere den tilgrundliggende forskning og pege på en række problemer i forbindelse med anvendelse af produktet i kolesterolsænkende øjemed.  

Forekomst og funktion af steroler og stanoler

Plantesteroler er steroidalkoholer, som i en række henseender ligner kolesterol, både i kemisk struktur og i biologisk funktion. De eksisterer naturligt i små mængder i omkring 250 kilder i planteriget. De hyppigst forekommende er sitosterol og campesterol. Medens sterolerne er umættede med en dobbeltbinding i ringstrukturen, er stanolerne mættede. Både steroler og stanoler er effektive hæmmere af kolesterolabsorptionen fra tarmen og menes at virke ved at hæmme kolesterolets indbygning i micellerne ved en kompetitiv hæmning, idet steroler, og især stanoler, har en højere affinitet end kolesterol. De vigtigste naturlige kilder i kosten er vegetabilske fedtstoffer, hvor indholdet i fx majsolie er 10 mg/g, hvorimod indholdet i kornprodukter er 1-2 mg/g. På en almindelig kost vil indtaget af plantesteroler være 200-500 mg/dag, medens indtaget af stanoler er mindre end 10 mg/dag (1). Stanoler, der anvendes til berigelse af fødevarer, er et biprodukt fra den industrielle papirproduktion.  

For at opnå en relevant reduktion af plasma-kolesterol kræves et indtag af steroler, som er 4-8 gange højere end indtaget med kosten, og for stanolers vedkommende et indtag >160 gange højere. Omkring 5-15% af sterolerne absorberes og giver anledning til øgede plasmakoncentrationer, og med henblik på kolesterolsænkning er interessen derfor fokuseret på stanolerne, hvor <1% af det, der indtages,
absorberes.  

Effekten af stanolestre på risikofaktorer og hjerte-kar-sygdom  

Især de fedtopløselige derivater, stanolestrene, kan nemt tilsættes fødevarer og er fundet effektive til at sænke plasma-totalkolesterol med 10-14% og LDL-kolesterol med 15-20%, medens der ikke er nogen virkning på HDL-kolesterol og triglycerid (2-4). Kolesterolreduktionen er fundet ret konsistent på både normo- og hyperkolesterolæmiske personer, når der dagligt indtages omkring 1,6 g, og der opnås ikke yderligere effekt ved at øge dosis. En hypokolesterolæmisk effekt på 5-8% adderes til den, der opnås ved en fedtreduceret kost (5). Denne effekt forventes at nedsætte risikoen for hjerte-kar-sygdom med 25% (6). Det længste klinisk kontrollerede studie med kontrolleret dagligt indtag af stanolestre er på 12 måneder (7). Der er derimod ikke nogen dokumentation for, at længere tids dagligt indtag af stanolester nedsætter forekomsten af hjerte-kar-sygdom, hverken hos raske personer med øget risiko eller hos patienter med hjerte-kar-sygdom. Dette finder vi problematisk, idet der er eksempler på, at en gunstig virkning på surrogatmarkører for hjerte-kar-sygdom ikke nødvendigvis resulterer i en nedsat forekomst af hjerte-kar-tilfælde eller lavere dødelighed, jævnfør virkningen af østrogen hos postmenopausale kvinder. I lyset heraf virker det paradoksalt, at medicinalfirmaerne må investere trecifrede millionbeløb i gennemførelse af studier med hårde endepunkter for hvert nyt kolesterolsænkende statinpræparat, der lanceres, før virkningen betragtes som evidensbaseret.  

Lovgivning vedrørende stanolestre  

Stanolestres biologiske virkning må opfattes som farmakologisk, idet det indtag, som er nødvendigt for at opnå en kolesterolsænkende virkning, ikke kan opnås gennem en almindelig kost, kun gennem berigede fødevarer. I betragtning af at det er uvist, om et dagligt indtag af stanolestre gennem længere tid kan nedsætte forekomsten af hjerte-kar-sygdom, må der stilles store krav til dokumentationen for sikkerheden, ikke alene hos voksne, men også hos børn og gravide. Efter vores opfattelse eksisterer denne dokumentation ikke.  

I mange lande inden for EU betragtes stanolester ikke som et tilsætningsstof, men som en levnedsmiddelingrediens. Sidstnævnte er ikke underlagt de samme begrænsninger i anvendelse som tilsætningsstoffer og har derfor bl.a. ikke gennemgået en sikkerhedsmæssig vurdering. Stanolesterholdig margarine blev lanceret i Finland før maj 1997, hvor direktivet om nye levnedsmidler og levnedsmiddelingredienser trådte i kraft. Hvis et tilsvarende produkt ønskes på markedet i dag, skal det gennemgå en sikkerheds- og ernæringsmæssig vurdering i henhold til dette direktiv.  

Sikkerhed af stanolester-berigede margariner  

Omkring 90% af stanolestrene bliver hydrolyseret i tarmen og hæmmer således ikke kun absorptionen af kolesterol, men også af plantesteroler og -stanoler fra kosten. Serum-koncentrationer af plantesteroler sænkes markant, og der er derfor ingen risiko for ophobning af plantesteroler under behandling med stanoler. Derimod er det fundet, at et dagligt stanolindtag fra en sitastanol-beriget margarine, som også indeholder op til 20% campestanol, øger serum-campestanolkoncentrationen (8). Den allernyeste forskning dokumenterer klart, at vores viden om disse stoffers fysiologi og farmakologi er ufuldstændigt forstået (9). I dyreforsøg er det vist, at steroler og stanoler fortrinsvis akkumuleres i binyrer og ovarier, hvor de kan tænkes at interferere med syntesen af steroidhormoner. Nyere studier viser desuden ophobning i karvæggen (10). Som udtrykt af de førende forskere på området: The long-term clinical importance of the accumulation of plant sterols is not known (11).  

Det er ligeledes vist at stofferne reducerer indholdet i plasma og lever af fedtopløselige vitaminer (12). I humane studier er der fundet reduktioner i plasmaniveauet af karotenoider, herunder beta-karoten, samt fald i indholdet af fedtopløselige vitaminer. Det er uvist, hvilken klinisk betydning disse virkninger kan have på længere sigt.

Har stanolester-berigede margariner en plads i forebyggelsen?  

Hvis det antages, at virkningen på blodlipider resulterer i nedsat åreforkalkning og færre blodpropper, må det understreges, at for at opnå den relevante kolesterolsænkende virkning skal sterol- og stanolestrene indtages dagligt gennem længere perioder. Der er således tale om en daglig dosering af stanolestre på 2-3 gram. Overholdes dette ikke, opnås ikke nogen relevant virkning. I øjeblikket ansøges der om tilladelse til at markedsføre adskillige nye produkter, fra yoghurt over pølseprodukter til chokoladestænger, beriget med plantesteroler og -stanoler. Kommer blot en del af disse berigede fødevarer på markedet, må man forestille sig, at doseringsspørgsmålet bliver helt uoverskueligt, og risikoen for overdosering må overvejes.  

Konklusion

Tilsætning af lægemidler til fødevarer skaber en række problemer med hensyn til dosering, effekt og langtidsbivirkninger. Det er vist, at stofferne reducerer LDL-kolesterol, men der er ingen direkte dokumentation for, at forekomsten af hjerte-kar-sygdom reduceres. En daglig, tilstrækkelig dosis i årevis er afgørende for en relevant, varig sænkning af LDL-kolesterol, hvilket stiller store krav til overholdelse hos forbrugeren. Betydningen af ophobning af stanolerne i karvæggen er ukendt, og man kan frygte, at det kan have en række negative biologiske virkninger. Vi peger især på en række studier, der har dokumenteret, at de indtagne steroler og stanoler ikke blot fremkalder malabsorption af kolesterol, men også af en række fedtopløselige vitaminer og næringsstoffer, som kan have centrale sygdomsforebyggende virkninger. Muligheden for, at mangeltilstande af disse stoffer på sigt kan øge forekomsten af fx osteoporose, hjerte-kar-sygdom og kræft, kan ikke udelukkes. De unaturlige, høje doser akkumuleres desuden i en række vitale væv og organer, men betydningen heraf er ikke klarlagt. Det er betænkeligt, at ingen af disse potentielt vigtige virkninger er undersøgt i større og længerevarende studier. Gives der tilladelse til markedsføring af et stort antal fødevarer med tilsatte steroler og stanoler, kan den sundhedsmæssige betydning blive helt uoverskuelig.  

Reprints: Arne V. Astrup, Forskningsinstitut for Human Ernæring, Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, Rolighedsvej 30, DK-1958 Frederiksberg C.  

Litteratur
1. Normén L, Johnsson M, Andersson H, van Gameren Y, Dutta P. Plant sterols in vegetables commonly consumed in Sweden. Eur J Nutr 1999; 38: 84-9.
2. Weststrate JA, Meijer GW. Plant sterol-enriched margarines and reduction of plasma total- and LDL-cholesterol concentrations in normocholesterolaemic and mildly hypercholesterolaemic subjects. Eur J Clin Nutr 1998; 52: 334-43.
3. Jones PJ, Raeini M, Ntanios F, Fanstone CA, Feng JY, Parsons WE. Modulation of plasma lipid levels and cholesterol kinetics by phytosterol versus phytostanol esters. J Lipid Res 2000; 41: 697-705.
4. Hallikainen M, Uusitupa M. Effects of 2 low-fat stanol ester containing margarines on serum cholesterol concentrations as part of a low-fat diet in hypercholesterolaemic subjects. Am J Clin Nutr 1999; 69: 403-10.
5. Hallikainen M, Sarkkinen E, Gylling H, Erkkilä A, Uusitupa M. Comparison of the effects of plant sterol ester and plant stanol ester enriched margarines in lowering serum cholesterol concentrations in hypercho-lesterolaemic subjects on a low-fat diet. Eur J Clin Nutr 2000; 54: 715-25.
6. Law M. Plant sterol and stanol margarines and health. BMJ 2000; 320: 861-4.
7. Miettinen TA, Puska P, Gylling H, Vanhanen H, Vartiainen E. Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly hypercholesterolemic population. N Engl J Med 1995; 333: 1308-12.
8. Von Bergmann K. Mechanisms of action of plant sterols and stanols on lowering serum cholesterol. I: The NNF Seminar on Plant Sterols and Stanols, Naantil Spa, Finland, 26.-27. oktober 2000. Gryhytten, Sverige: Nordic Nutrition Forum, 2000.
9. Berge KE, Tian H, Graf GA, Yu L, Grishin NV, Schultz J et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused bu mutation in adjacent ABC transporters. Science 2000; 290: 1771-5.
10. Gylling H. Metabolism and effects of plant sterols. I: The NNF Seminar on Plant Sterols and Stanols, Naantil Spa, Finland, 26.-27. oktober 2000. Gryhytten, Sverige: Nordic Nutrition Forum, 2000.
11. Gylling H, Miettinen TA. Plant sterols in nutrition. Scand J Nutr 2000; 44: 155-7.
12. Turnbull D, Whittaker MH, Frankos VH, Jonker D. 13-week oral toxicity study with stanol esters in rats. Reg Toxicol Pharmacol 1999; 29: 216-26.  

Antaget den 17. maj 2001.
Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, Frederiksberg, Forskningsinstitut for Human Ernæring,
Fødevaredirektoratet, Søborg, Institut for Fødevareundersøgelser og Ernæring, og
Amtssygehuset i Gentofte, klinisk biokemisk afdeling.